UNIDAD 1: PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA

Farmacología

• Es la ciencia que estudia los medicamentos en su aceptación más general.  
• Proviene de pharmakon= remedios y logos= estudio
• Esto quiere decir, el estudio de los remedios.
  

       Esta se dividen en las siguientes ramas:

Figura 1. Ramas de la Farmacología

Nota: Adoptado de "Farmacología Generalidades", por R. Hurtado, 2020, Youtube.

Cabe mencionar que esta tiene cuatro partes importantes:

Figura 2. Partes de la Farmacología

Nota: Adoptado de "Farmacología Generalidades", por R. Hurtado, 2020, Youtube.

Fármacos

• Fármaco: Es toda molécula química capaz de producir efectos en un sistema biológico.

    Figura 3. Diferencias entre Droga, Fármaco y Medicamento

Nota: Adoptado de "Farmacología Generalidades", por R. Hurtado, 2020, Youtube.

Algo muy importante de los fármacos es que estos presentan un fenómeno llamado quiralidad (estereoisomerismo). Esto quiere decir que pueden existir como pares enantiómeros. Pero en la mayoría de los casos uno de los enantiómeros es mucho mas potente que el otro y llega a tener un mejor ajuste con la molécula receptora.

Receptores 

• Receptor: Es una macromolécula situada en el organismo con la que el fármaco interactúa específicamente para producir su efecto biológico característico.
• La nomenclatura de un receptor esta a cargo de la International Union of Pharmacology (IUPHAR) y el Committee on Receptor Nomenclature and Drug (reportado en varios números de Pharmacological Reviews).

• Afinidad: Es es la capacidad que posee un fármaco para unirse al receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.
  
  
• Actividad Intrínseca: Es la capacidad de una droga una vez unido al receptor, de activarlo y así producir su efecto.
  
  
• Agonistas: Son aquellos que tiene gran actividad intrínseca y gran afinidad.
• Agonista competitivo: Mensajero que actúa de forma reversible con una serie de receptores formando un complejo que no desencadena ninguna respuesta.

• Antagonistas: Están dotados de afinidad pero carecen de actividad intrínseca.
• Los antagonistas de los receptores se unen con estos pero no los activan, y su función es impedir que los agonistas activen los receptores.
• Antagonistas irreversibles: son antagonistas que se unen de forma irreversible por medio de un enlace covalente con el receptor, de tal manera que el receptor no esta disponible para unirse al agonista.
• Ventajas: La capacidad del fármaco de prevenir las respuestas a concentraciones altas y variables del agonista.
• Desventajas: En el caso de sobredosis se tendría que neutralizar de manera fisiológica.

• Agonistas parciales o de acción dual: Están dotados de afinidad pero su actividad intrínseca es pequeña. Se comportan como agonistas o antagonistas, dependiendo de las situaciones.
• La falla de los agonistas parciales para inducir una respuesta máxima no se debe a poca afinidad para unirse a los receptores, se debe a la incapacidad máxima de una agonista para producir la respuesta farmacológica máxima.
• Ejemplo: Se utiliza con pacientes con adicción. 

                Figura 4. Agonistas, Antagonistas vs. Receptor

Nota: Adoptado de "Farmacología Básica y Clínica", por Katzung et al., 2013, McGraw Hill.

• Ortostático: se refiere a moléculas que se unen al sitio activo del receptor (Pueden ser agonistas o antagonista).
• Alostérico: Se refiere a moléculas que se unen en otro punto del receptor, que no es el sitio activo, pero que modifican el sitio activo. Puede facilitar la unión o puede hacer que sea mas difícil. (Pueden ser agonistas o antagonistas).
• Activador alostérico: Se une a un punto diferente del receptor, al momento de unirse este modifica la parte activa del receptor. Lo cual permite que el agonista natural se una más fácilmente y que este nos de el efecto farmacológico esperado.
• Inhibidor alostérico: Se une en un punto diferente del receptor, no en el sitio activo, pero al momento de unirse este modifica el sitio activo impidiendo que el agonista natural se una y por lo tanto no se da el efecto farmacológico esperado.

• Agonista y Antagonistas Competitivos: Busca desplazar a otro.
• Ejemplo: La presencia del antagonista produce un aumento en la concentración del agonista requerida para obtener cierto grado de respuesta. 

Figura 5. Efecto y Concentración de Fármacos

Nota: Adoptado de "Farmacología Básica y Clínica", por Katzung et al., 2013, McGraw Hill.

• Transporte Pasivo: Paso de una sustancia de una región a otra a favor del gradiente de concentración, no requiere el uso de energía.
• Transporte Activo: Paso de sustancias de una región a otra que requiere el uso de energía.

Farmacología y Salud Preventiva

• Farmacología Clínica: Es la especialidad médica que evalúa los efectos de los fármacos en la especie humana, tanto en la población general, como en subgrupos específicos y en pacientes concretos. 
• Esta evaluación se centra en la relación entre los efectos terapéuticos (beneficios), los efectos indeseables (riesgos) y los costes de las intervenciones terapéuticas e incluye la eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia.
• Para ello se utilizan los conocimientos y métodos propios basados en Medicina, Farmacología y Epidemiología.

Por lo tanto podemos preguntarnos lo siguiente:

¿Qué hacen los Fármacos?

Estos hacen una modificación bioquímica. Estas modificaciones en los sistemas biológicos pueden irse a sistemas con patologías y nos dan un efecto terapéutico. Pero cuando estos cambios se dan en nuestra fisiología normal, esto quiere decir, lo que esta sano; provocara un efecto toxico. Esto se debe a que interactúa con diferentes dianas (receptores).

• Ejemplo: El tratamiento contra el cáncer. A pesar de causar toxicidad, se le da al paciente, ya que el beneficio es mayor que el riesgo.

¿Estos son capaces de producir toxicidad solamente a los seres humanos?

La respuesta es no, estos pueden llegar a producir a lo que se le conoce como toxicología ambiental. Esto sucede al desechar medicamentos al medio ambiente los cuales termina siendo consumidos y/o absorbidos por otros organismos. 

Figura 6. Toxicología

Nota: Adoptado de "Farmacología Básica y Clínica", por Katzung et al., 2013, McGraw Hill.

Receptores Farmacológicos

• Parte de la Farmacología que estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. 
• Es decir las partes donde voy a estudiar como el fármaco interactúa con el receptor y los elementos que se deben de tomar en cuenta son:
• Receptor
• Fármaco
• Mecanismo de acción (complejo fármaco-receptor)

Receptor: Componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos del fármaco.

• Determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos farmacológicos.
• Dosis: Cantidad de un fármaco que le doy a un paciente. 
• Ejemplo: Tabletas de 250mg
• Concentración: Concentración efectiva que va a llegar a la sangre a mi plasma.
• Explican la selectividad de la acción farmacológica. Ya que el tamaño, forma y carga eléctrica de un fármaco determinan si se unirá y con que afinidad a un receptor.
• Son mediadores en las acciones de los agonistas y antagonistas farmacológicos.

Naturaleza Macromolecular de los Receptores Farmacológicos

Casi todos los receptores son proteínas, al parecer se debe a que la estructura de los polipéptidos permite la diversidad necesaria y especificidad de la forma y carga eléctrica. 

Existen distintos tipos de receptores, entre ellos tenemos:

1. Receptores Huérfanos: Son receptores cuyos ligandos aun se desconocen, estos han sido blancos útiles para desarrollar nuevos fármacos.
2. Proteínas Reguladoras: Estos median las acciones de las señales químicas endógenas, como los neurotransmisores, autacoides y hormonas. 
3. Enzimas: Pueden inhibirse o con menor frecuencia activarse mediante la unión de un fármaco (Reductasa de hidrofolato, receptor del metrotexato)
4. Proteínas Transportadoras: Estas trasladan moléculas a través de las membranas celulares. Como por ejemplo Na+, k-ATPasa receptores de membrana para los glucósidos cardiacos digitálicos.
5. Proteínas estructurales: Son las que componen la cubierta que protege a los vertebrados. Parte de la membrana. Por ejemplo la tubulina, receptor de la colchicina.

Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta

No todos los fármacos nos darán la misma intensidad de respuesta farmacología que nosotros esperamos, dependerá el tiempo que se tardara en llegar a concentraciones adecuadas en la sangre y a la concentración que yo necesite para tener el efecto farmacológico.

Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas 

• Las respuestas a dosis bajas de un fármaco  aumenta en proporción directa a la dosis.
• Esto quiere decir que conforme va aumentando la dosis, el efecto farmacológico tan bien va aumentando.
• Ocurre que conforme aumenta la dosis, el incremento de la respuesta disminuye.
• Llega un punto en que por mas concentración de medicamento que yo este administrando, la respuesta será la misma. Esto se debe a compuestos o efectos paralelos que van eliminado la concentración del fármaco
• En sistemas ideales la relación entre la concentración del fármaco y su efecto se describe con una curva hiperbólica.

Acoplamiento receptor efector y receptores de reserva

Buen efecto dosis respuesta. 

• Acoplamiento: Proceso de transducción que vincula la ocupación de un receptor farmacológico y la respuesta farmacológica (Cuando el fármaco se une al receptor)
• La eficiencia relativa de este acoplamiento depende de:
• El cambio inicial de la conformación del receptor.
• Fenómenos bioquímicos que traducen la ocupación del receptor en respuesta celular.

• El efecto biológico de los fármacos puede tener una relación lineal con el numero de receptores unidos.
• Entre mas receptores se ocupe, mayor el efecto farmacológico.

• La respuesta biológica es una función mas compleja de unión farmacológica, esto ocurre con los receptores vinculados a cascadas de transducción de señales enzimáticas.

• Muchos factores contribuyen al acoplamiento ocupación-respuesta no lineal
• No necesariamente el ocupar una gran cantidad de receptores este tendrá un mayor efecto farmacológico. El comportamiento fármaco-respuesta no siempre es lineal.

Receptores de Reserva

Ayudan a comprender la relación no lineal. Son la proporción de receptores que persisten no ocupados a pesar de producirse una respuesta máxima con un agonista.

Ubicación Celular de los Receptores

Estos pueden estar ubicados en la membrana celular o intracelularmente

• Receptores de Membrana: Son macromoléculas proteicas que se ubican entre los fosfolípidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma.
• Receptores Intracelulares: Se ubican en el citoplasma celular o en mitocondrias o incluso en el núcleo de la célula.

Tipos de Interacciones Fármaco-Receptor

Los tipos de interacciones entre un fármaco y su receptor son del tipo:

1. Interacciones Covalentes
• Este tipo de interacciones no queremos, ya que son enlaces muy fuertes cuesta romperse. Este tipo de interacción lo encontramos en interacciones irreversibles.
2. Interacción Electrostática
• Iónica
• Ión-Dipolo
• Dipolo-Dipolo
3. Interacciones de Van Der Waals
4. Interacciones Hidrofóbicas
• Menor potencia y estabilidad. Limpiar a mi receptor.

Especificidad

Relacionada con las isoformas que pueden tener los medicamentos. La enantioselectividad dependerá de las formas en que los enantiómeros se puedan acoplar mejor y dar el efecto farmacológico deseado. 

• Para que un FÁRMACO pueda interactuar con un receptor debe poseer una cierta estructura espacial que le permita unirse al receptor.
• En una mezcla racémica, ambos estereoisómeros poseen diferente eficacia. 
• La célula expresa cierta cantidad de receptores según su función.
• El número de estos receptores y su reactividad son susceptibles de MODULACIÓN. 
• Los 4 tipos de R para mensajeros químicos son:
• R asociados a canales iónicos (ionotrópicos) 
• R asociados a proteínas G (metabotrópicos) 
• R asociados a tirosina-quinasa 
• R con afinidad por ADN (esteroides)

Farmacodinamia: parte de la farmacología que estudia lo que el fármaco le hace a mi cuerpo. Dependerá de que tan bien se une a nuestro receptor.

• Receptores como enzimas
• Canales iónicos
• Receptores acoplados a proteínas G
• Receptores citosólicos

Mecanismo de Señalización y Acción Farmacológica

Deben comprenderse los mecanismos moleculares por los cuales actúa el fármaco. Se conocen bien cinco mecanismos de señalización transmembrana:

1. Un compuesto químico liposoluble cruza la membrana plasmática y actúa sobre un receptor intracelular.|
2. La señal se une con el dominio extracelular de una proteína transmembrana , la cual estimula la actividad enzimática de su dominio citoplasmático.
3. La señal se une con el dominio extracelular de un receptor transmembrana unido a una proteína tirosina cinasa separada, a la cual activa.
4. La señal se une con un conducto iónico y regula su abertura directamente.
5. La señal se une con un receptor en la superficie celular vinculado con una enzima efectora mediante una proteína G. 

Figura 7. Mecanismo de señalización

Nota: Adoptado de "Farmacología Básica y Clínica", por Katzung et al., 2013, McGraw Hill.

Receptores Liposolubles para sustancias liposolubles

Varios ligandos biológicos son bastante liposolubles para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre los receptores intracelulares:

• Esteroides: corticoides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D. 
• Hormona tiroidea 

Ya se han identificado secuencias blanco de DNA (elementos de respuesta).

El mecanismo utilizado por las hormonas para regular la expresión génica tiene dos consecuencias de importancia terapéutica:

1. Producen efectos después de un periodo de retraso característico (30 minutos y varias horas) el tiempo necesario para la síntesis de nuevas proteínas.
• Ejemplo: Los glucocorticoides no alivian de inmediato síntomas del asma aguda.
2. Los efectos de estas sustancias pueden persistir horas o días luego que la concentración del agonista se reduzca a cero. Los efectos benéficos o tóxicos casi siempre disminuye con lentitud.

Enzimas transmembrana reguladas por ligando

Este grupo de receptores median los primeros pasos de señalización de: 

• La insulina 
• Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PEGF) 
• Péptido natriurético auricular (ANP) 
• Factor transformador de crecimiento 𝛽 (TGF-𝛽)

Que van a provocar en general:

• La señalización de la tirosina cinasa inicia con la unión del ligando
• El cambio en la conformación del receptor hace que las moléculas se unan con otras
• A su vez aproxima los dominios de tirosina cinasa y los activa.
• También induce la fosforilación de otro dominio y proteínas adicionales
• Los receptores activados catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina 
• Esto permite que un solo de receptor activado module varias respuestas bioquímicas.

Como ejemplo: 

• La insulina utiliza un solo tipo de receptor para la captación de glucosa y aminoácidos, así como para regular el metabolismo de glucógeno y triglicéridos en la célula. 
• Lo inhibidores de tirosina cinasa tienen importancia en la mayor parte de los trastornos neoplásicos, en los que existe con frecuencia una señalización excesiva de los factores de crecimiento.

Ejemplos de medicamentos que actúan sobre enzimas transmembrana regulada por ligando 

• Inhibidores de anticuerpos monoclonales (trastuzuumab, cetuximab) se unen con el dominio extracelular de un receptor e interfieren la unión del factor de crecimiento 
• Compuesto químicos de molécula pequeña permeables en la membrana (getinifib y erlotinib) inhiben la actividad de la cinasa alrededor de receptor en el citoplasma.

Receptores de citocinas

• Responde a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento, eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros tipos de reguladores del crecimiento y la diferenciación.
• Utilizan un mecanismo similar al de la tirosina cinasa, excepto que aquí la tirosina cinasa no es intrínseca en a la molécula receptora.
• No esta unida a través receptor transmembrana, si no que es dentro de la célula

El mecanismo es el siguiente:

*STAT= transductores de señal y activadores de transcripción*

Conductos activados por ligando

Actúan mediante la simulación de o bloqueo de las acciones de los ligandos endógenos (acetilcolina, glutamato, serotonina, GABA) que regulan el flujo de iones a través de los conductos de la membrana plasmática. (Por la apertura y/o cierre de canales)

Cada uno de los receptores, transmite su señal por medio de la membrana plasmática por aumento de la conductancia transmembrana del ion relevante, por lo que se produce una alteración del potencial eléctrico a través de la membrana.

• Ejemplo: La acetilcolina produce la abertura del conducto iónico en el receptor nicotínico para la acetilcolina (AchR), esto permite que el sodio fluya a favor del gradiente de concentración y produzca un potencial postsináptico excitatorio localizado (una despolarización).
• El AchR es el mejor identificado de los receptores de superficie celular para hormonas y neurotransmisores 

Conductos activados por voltaje

• El intervalo de tiempo que pasa entre la unión del agonista con un conducto activado por ligando y la respuesta celular puede medirse en milisegundos, la rapidez es importante para la transferencia al momento de la sinapsis.
• Los conductos iónicos pueden regularse por fosforilación y endocitosis. En el SNC estos mecanismos contribuyen a la plasticidad sináptica implicada en el aprendizaje y la memoria.
• No se unen en forma directa con neurotransmisores, ya que se controlan por el potencial de membrana. 
• Son objetivos farmacológicos importantes. Un ejemplo de la activación por voltaje es el verapamilo: que inhibe los conductos de calcio activados por el voltaje presentes en el corazón y el músculo liso vascular, lo que induce efectos antiarrítmicos y reduce la presión sanguínea.

Proteína G y Segundos Mensajeros

Muchos ligandos extracelulares actúan a través del incremento en la concentración de segundos mensajeros. Como el AMPc, ion calcio o fosfoinositidas. Utilizan membrana con tres componentes separados. 

El mecanismo es el siguiente:

La 𝐺𝑠 y otra proteínas G utilizan la unión e hidrolisis de GTP como mecanismo molecular, y este permite que se presente una amplificación de la señal transmitida.

Los receptores que se acoplan a proteína G (GPCR) forma una familia de receptores “siete transmembrana” (7 T - M), “serpentinos”. Algunos ejemplos:  

• Los receptores para aminas adrenérgicas serotonina y acetilcolina (no nicotínicos). 
• Receptores de 𝐺𝐴𝐵𝐴 𝐵 y glutamato metaboprótico formados por dos subunidades (heterodimeros obligados). 
• Todos los serpentinos transmiten señales de la misma manera a través de la membrana plasmática , el ligando agonista se une en un saco rodeado de transmembrana del receptor.

Segundos Mensajeros

• Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) 

• Actúa como segundo mensajero intracelular y participa en respuestas hormonales, como son: 
• Movilización de energía almacenada
• Homeostasis de calcio
• Aumento en la frecuencia y frecuencia contráctil del miocardio
• Síntesis de hormonas sexuales y suprarrenales
• Relajación del musculo liso, entre muchas mas. 
• Ejerce la mayoría de sus efectos por medio de la estimulación de cinasas de proteína dependiente de AMPc

• Calcio y Fosfoinositidas

• Estimulación de la hidrolisis de fosfoinositida.
• Hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento activan esta vía.
• El mecanismo es el siguiente: 

• Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)

• Tiene funciones establecidas de señalización sólo en unos cuantos tipos celulares.
• El mecanismo es el siguiente:

• Fosforilación

Casi todos los sistemas de señalización incluyen fosforilación reversible, que realiza dos funciones principales:

1. Amplificación
• Unión del grupo fosforilo a un residuo serina, treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial.
2. Regulación Flexible
• Las especificidades del sustrato de las cinasas de proteína reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que pueden generarse de manera independiente.

Regulación del Receptor

Las respuestas a lo fármacos o a los agonistas hormonales que son mediados por proteína G suelen atenuarse con el tiempo. Después de que se llega a un nivel máximo inicial la respuesta disminuye en segundos o bien en pocos minutos, incluso cuando el agonista aun se encuentra presente, a este fenómeno se le conoce como desensibilización.

• Por mas agonista que exista, el receptor ya no es estimulado por el mismo

La desensibilización puede revertirse con rapidez siempre y cuando se produzca una segunda exposición al agonista unos cuantos minutos después del final de la primera exposición.

• El primer agonista agota al receptor, es decir no que ya no se quiere activar. Pero una vez eliminado por completo el agonista, el receptor se puede volver a activar si se le activa con un nuevo agonista nuevo.
• Ejemplo: Una persona drogadicta que poco a poco ya no siente el efecto de la droga y recurre a aumentar la dosis o a utilizar otro tipo de droga mas fuerte.

Referencias Bibliográficas Consultadas

Hurtado, R. (2020). Farmacología Generalidades. Recuperado de https://www.youtube.com/watch?v=yj0Quh6mPog&t=25s

Katzung, B., Masters, S., y Trevor, A. (2013). Farmacología Básica y Clínica. 12a.ed. México: McGraw Hill 

Marroquín, N. (2021). Receptores Farmacológicos. Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/2._Receptores_Farmacolog_cos.pdf