UNIDAD 3

 Farmacocinética en Pediatría y Geriátricos

Introducción

La farmacocinética clínica constituye una ciencia de carácter multidisciplinar y de un gran interés sanitario, cuyo principal objetivo en la práctica asistencial es la individualización posológica u optimización de los tratamientos farmacológicos, a fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la mínima incidencia de efectos adversos.

Esta nueva disciplina emergió a finales de la década de los 60 con el fin de aplicar la farmacocinética al control terapéutico individualizado, debido a que antes los fármacos eran recetados basados en criterios preestablecidos y ayudándose de la estrategia de "acierto-error". 

Las funciones de la Farmacocinética Clínica son las siguientes:

• El diseño inicial de la posología en pacientes concretos y función de diversos parámetros como:
• Información sobre el perfil cinético del fármaco
• Objetivo terapéutico perseguido
• Proceso patológico tratado
• Variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas del paciente
• Control o reajuste de la posología, cuando sea necesario, con el objetivo de individualizar la terapia
• Adaptarla a las necesidades de cada paciente
• Motorizar las concentraciones del fármaco en el paciente
• Detección diagnostica, con criterios farmacocinéticos, de respuestas anómalas que pueden obedecer diferentes causas:
• Incumplimiento
• Problemas de biodisponibilidad
• Errores de medicación
• Interacciones
• Cinética inusual
• Efectos farmacogenéticos
• Consulta y asesoramiento en situaciones especiales.
• Intoxicaciones medicamentosas
• Empleo de técnicas de eliminación forzada
• Análisis retrospectivo de errores terapéuticos o tratamientos inadecuados.

Farmacocinética poblacional: estudia la variabilidad intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos básicos y la influencia sobre los mismos de diversas covariables fisiopatológicas o clínicas en poblaciones definidas de pacientes.

Es importante recalcar que de no tomar en cuenta la individualización posológica en función de las características fisiopatológicas del paciente, se provocaran intoxicaciones o fracasos terapéuticos innecesarios. Es por ello que el farmacéutico clínico debe de incorporar la farmacología clínica en sus actividades asistenciales como una práctica rutinaria.

Monitorización de Fármacos 

No es hasta el año 1950, cuando por primera vez se propone utilizar las medidas de las concentraciones de los fármacos en los pacientes, con el fin de mejorar los tratamientos farmacológicos. Esto fue aplicada por primera vez en el tratamiento de las arritmias cardiacas con quinidina. 

Para lograr esto se empieza a monitorizar las concentraciones de fármacos, con el objetivo de encontrar un balance entre la máxima eficacia y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajuste o individualización de la dosis, guiado u orientado por la determinación analítica de las concentraciones del fármaco en el paciente.

Margen terapéutico

Es importante que para que las concentraciones de un fármaco tengan utilidad en la clínica se debe de saber la relación entre la concentraciones y los efectos, tanto terapéuticos como tóxicos. Esta relación puede presentarse en diferentes formas siendo estas:

• Curva sigmoidea: Es la mas general, nos menciona que a medida que aumentan las concentraciones lo hacen también los efectos observados hasta alcanzar un limite, por encima del cual no se consigue una mayor eficacia aunque se incremente la concentración.
• Campana o U invertida: Nos muestra que al aumenta las concentraciones por encima de cierto valor la eficacia puede disminuir e incluso desaparecer. 

El margen terapéutico es el intervalo de concentraciones de un fármaco dentro del cual existe una alta probabilidad de conseguir la eficacia terapéutica con mínima toxicidad en la mayoría de los pacientes.

• Este es un criterio estadístico que representa una combinacion de curvas de probabilidad obtenidas a partir de estudios realizados en amplias poblaciones de pacientes. Por lo tanto el perfil de la curva concentración-efecto define el perfil de una población determinada y no de un paciente concreto.
  
  
  
  
  
• Cabe recalcar que esto no aplica para todos, algunos pueden presentar toxicidad y/o que el efecto deseado no se cumpla. Todo dependerá de la respuesta buscada o tipo de enfermedad.
  
  
• Es por ello que estos no son aplicables ni a todos los pacientes, ni en todas la situaciones clínicas. Este solo nos da una estimación inicial que nos sirve como referencia para orientar o controlar el tratamiento de cada paciente en particular.

Factores Fisiopatológicos y Clínicos que Modifican la Farmacocinética

Hay diversos factores fisiopatológicos y clínicos que pueden llegar a modificar las características cinéticas de la mayor parte de los fármacos, exigiendo en muchas ocasiones posológicas adecuadas. A continuación mencionaremos los diferentes factores:

Factores Fisiológicos

Edad

Pediatría

• Desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de modificaciones anatómicas, fisiológicas y bioquímicas.
  
  
• La población pediátrica se ve afectada mucho más debido a que se producen cambios fisiológicos rápidos como consecuencia del desarrollo, que implican importantes alteraciones en la farmacocinética y en la posología. 
  
  
• Esta se divide en grupos etareos, dependiendo de la bibliografía podemos encontrarlos así:
  
  
• Según Gaitán-Padrón (2008):

• Según Calvo et al. (s.f.) :

Las dosis terapéuticas en pediatría pueden ser ajustadas por edad, estado de enfermedad, sexo y necesidades individuales. La falla de estos ajustes puede llevar a un tratamiento inefectivo o a la toxicidad. 

A continuación se describirán los diferentes cambios en los grupos etáreos con relación a farmacocinética:

• Prematuros
• Incremento de volumen de distribución.
• Reducción del porcentaje proteínas específicamente la albumina
• Por lo tanto hay una mayor presencia de sustancias desplazantes como la bilirrubina o los ácidos grasos libres, justifica una reducción en el porcentaje de unión a proteína de algunos fármacos.
• Acetilación es mas lenta que los adultos.
  
  
• Recién Nacidos
• La presencia de sustancias maternas transferidas a través de la placenta o propias del recién nacido como los ácidos grasos libres y la bilirrubina no conjugada pueden actuar como competidores en los lugares de unió con las proteínas. 
• Incremento en el vaciamiento gástrico.
• Incremento en el agua corporal total y en el agua extracelular, por ende habrá una disminución en el agua intracelular.
• Incremento en el volumen de distribución de la mayor parte de los fármacos, especialmente los fármacos hidrosolubles.
• Disminución de sistemas enzimáticos, incrementan con la edad.
• Citocromo P-450 se encuentra entre el 20 y el 70% de los valores de adultos.
• La NADPH-reductasa esta disminuida.
• Reacciones de hidroxilación y conjugación con acido glucurónico suele estar afectadas (glucuronoconjugación).
• Disminución de reacciones de hidrolisis, N-demetilacion y desalquilacion.
• Excreción renal se encuentra disminuida
• Debido a la inmadurez en la filtración glomerular y secreción tubular.
• Disminución de aclaramiento renal de fármacos como los antibióticos aminoglucósidos o la digoxina.

• Periodo Neonatal
• Incremento del pH gástrico, favorece absorción de las bases débiles.
• Incremento en el vaciamiento gástrico
• La filtración glomerular se encuentra notablemente reducida en neonatos de edad gestacional inferior a 34 semanas, esta se incrementa con la edad. 
• Disminución de aclaramiento renal de fármacos como los antibióticos aminoglucósidos o la digoxina.
• Niños
• Disminución de la secreción biliar, dificulta la absorción de sustancias liposolubles.
• Como la vitamina B

El incremento en la permeabilidad de las membranas en la población pediátrica contribuye también al incremento en el volumen aparente de distribución.

A continuación se describirán los diferentes cambios en los grupos etáreos con relación a farmacodinámica:

• Recién Nacidos
• El receptor nicotínico de la unión neuromuscular se diferencia con la del adulto anatómica y funcionalmente.
• Se libera menos acetilcolina
• Distancia intersináptica es mayor
• Respuesta muscular es menor por tener menos fibras
• Mayor depresión respiratoria, debido a que en el SNC los receptores morfínicos MU2 de baja afinidad son más abundantes que los MU1 de alta afinidad.
• El pasaje al sistema nervioso central de los narcóticos está facilitado por la falta de desarrollo de la BHE.
• Además es facilitada por el coeficiente de solubilidad sangre-cerebro de los fármacos, sensiblemente menor.
• Alta incidencia de depresión cardiovascular esto es atribuido a:
• Rápido equilibrio sangre-miocardio
• Menor masa contractil
• Menor respuesta refleja de los bajorreceptores
• Mayor paso por la BHE
• Menor tiempo de equilibrio entre la concentración inspirada y esperida (50% menor)
• Alteraciones en la homeostasis del calcio en la fibra miocárdica que disminuyen la capacidad contráctil.
• Contracción Alveolar Mínima (CAM) es mayor.
  
  
• Niños
• Con respectó  a los receptores y/o efectores la respuesta es miasteniforme
• Miasteniforme:  Es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular, causada por la presencia de autoanticuerpos contra los canales de calcio dependiente de voltaje de la membrana presináptica, esto determina una disminución de liberación de la acetilcolina inducida por el estímulo nervioso (Guevara,  Pedraza, Idiáquez, y Delgado, 2006). 
• Dosis más altas requeridas en niños menores debido a la cantidad de agua corporal presente. 
• La proteinemia es relativamente baja, lo cual incrementa la fracción de droga libre y hace posible que su eliminación sea más rápida.

Anestésicos intravenoso 

• Halotano: anestésico inhalatorio mas utilizado en el ámbito mundial en neonatos, ya que se tolera fácilmente.
• Sevoflurano: es el mas nuevo de los anestésicos inhalatorios. Es bien tolerado en la inducción en niños y adultos. Ventajas: rapidez de  inducción y de su eliminación.
• Succinilcolina: relajante despolarizante de efectos rápidos, útil cuando hay necesidad de intubar rápidamente la vía área. 

Es importante menciona que para este tipo de  la dosis de manteamiento deben ser cuidadosamente tituladas con relación a la edad del paciente, la relación agua extracelular-agua intracelular, la superficie corporal, la maduración hepato-renal y el desarrollo de masa muscular.

Geriatría

• La población geriátrica se caracteriza por un deterioro fisiológico progresivo que justifica diversas modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas.
  
  
• Las variables que experimentan un progresivo descenso desde los 30-40 años de edad y se hace particularmente significativo a partir de los 60-65 son: 
• Capacidad vital
• Capacidad Respiratoria
• Flujo Renal o Filtración glomerular

• En términos generales estos presentan lo siguiente:
• Reducción del flujo sanguíneo y de la motilidad gastrointestinal
• Disminución en la actividad de los sistemas portadores
• Reducción de la superficie absorbente 
• Retraso en el vaciamiento gástrico 
• Disminución de la masa muscular y ósea; del agua intracelular y de la permeabilidad de las membranas
• Incremento en el porcentaje de tejido adiposo
• Reducción del gasto cardiaco con hipoperfusión sanguínea de los tejidos. 

A continuación se describirán los diferentes cambios con relación a farmacocinética:

• Absorción
• La motilidad gastrointestinal en términos de vaciamiento gástrico y peristalsis decrece en el adulto mayor. 
• Disminuye la absorción de fármacos vía intramuscular, subcutánea, y transdérmica debido al decremento de perfusión sanguínea en los tejidos.
• Debido a la disminución del flujo sanguíneo se ven afectados los profármacos ya que esto no logran ser transformados al principio activo o son transformado en menor medida. 
• Ejemplo: Enalapril
• Distribución
• Disminución de la cantidad de agua total en el cuerpo y aumenta la grasa corporal.
• Disminución de la masa muscular por lo q que fármacos con importante unión a muscula incrementan sus concentraciones plasmáticas.
• Ejemplo: Digoxina
• La síntesis de proteínas como la albumina que se unen a fármacos ácidos, disminuye. Mientras que la alfa-1 glicoproteína acida que se une a fármacos básicos, se incrementa. 
• Para fármacos lipofílicos aumenta y para los hidrofílicos disminuye.
• Es importante saber estos cambios específicamente con  fármacos como:
• Digoxina
• Teofilina
• Gentamicina
• Cimetidina
• Debido a que las dosis generalmente terapéuticas en adultos jóvenes pueden ser toxicas en adultos mayores.
• Metabolismo
• La diversificación de las enzima del citocromo P 450 se encuentran disminuidas, afectando especialmente la reacciones de la fase 1, siendo esta oxidación, reducción e hidrolisis.
• Disminución de la masa hepática. 
• Reducción del flujo sanguíneo hepático del 40%.
• Eliminación





• Disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular es del 20 al 50% desde los 20 a los 90 añoss
• Disminución del flujo sanguíneo renal, glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial.
• Los cambios inciden en la depuración de fármacos hidrosolubles como los:
• Antibióticos
• Diuréticos
• Digoxina
• Algunos betabloqueadores
• Litio
• AINEs

A continuación se describirán los diferentes cambios con relación a farmacodinámica:

• En general se traduce en un efecto incrementado del fármaco tanto terapéutico como incremento en la prevalencia de reacciones adversas.
• Ejemplo: Catecolaminas en el corazón. 
• Menor efecto de los beta-bloqueadores en la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico.
• Decremento de la respuesta barorreceptora
• Sensibilidad a los nitratos y una disminución de la distensibilidad de los vasos sanguíneos con engrosamiento de los mismos, explicar le aumento en las cifras de presión sistólica.
• Fármacos de acción central afectan ya que la BHE se torna menos efectiva, exponiendo al paciente a mayor riesgo de toxicidad. Existe riesgo de sedación y delirium. 
• Incremento en la sensibilidad de los fármacos antiepilépticos. 

Interacciones farmacológicas

• IECA mas espironolactona o AINEs
• Pueden producir hipercalcemia y disminución de la función renal
• En uso concomitante de olanzapina y ciprofloxacina, esta ultima inhibe el metabolismo del CYP1A2.
• Uso de anticolinérgicos en paciente con demencia 
• Puede desencadenar delirium
• AINEs en pacientes con insuficiencia renal o cardiaca
• Empeora la función en ambos órganos 
• Tiazidicos en pacientes con gota
• Incrementan la sintomatología gotosa.
• Digoxina
• Requiere de una disminución del 20% de la dosis compara con la de los jóvenes. Se requiere de medición de niveles plasmáticos, y evaluación de la función renal y el peso actual.
• IECA
• Profármacos, requieren de un ajuste de dosis.
• Anticoagulantes
• Mayor inhibición de la síntesis de vitamina K.
• Fármacos con acción central
• Síntomas como delirium, síntomas extrapiramidales, arritmias e hipotensión postural.
• Ejemplo:
• Benzodiacepinas
• Sedación con Diazepam y Nitrazepam
• Hipoglucemiantes
• Sensibilidad es mayor
• Muestran síntomas de alerta neuroglucopénicos y adrenérgicos. Se debe tener especial atención en el control glucémico de quienes reciben secretagogos de insulina. 

Aunque se han propuesto algunas fórmulas generales que permiten la corrección posológica dependiendo de la edad del paciente, no existen criterios específicos de dosificación en pacientes geriátricos. Cuando se utilizan fármacos con escaso margen terapéutico, la monitorización de los niveles séricos y la individualización farmacocinética y posológica suele ser una buena práctica en este tipo de pacientes

Peso

• Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, alteraciones renales, diabetes, depresiones, etc. 
  
  
• La obesidad supone un incremento en el porcentaje de tejido adiposo y una reducción en el porcentaje de tejido magro y de agua.
  
  
• Presentan un aumento en el tamaño de los órganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total de sangre, en la filtración glomerular y en la actividad enzimática de los hepatocitos.
  
  
• La eliminación de fármacos en los obesos es variable. Como consecuencia de la obesidad, se produce un incremento en el peso del hígado y riñón y un aumento en el flujo sanguíneo hepático y renal.
• Asimismo se produce un incremento de la actividad de algunos sistemas enzimáticos, como glucuronación y sulfonación. Todo ello se traduce en un incremento en los aclaramientos renal y hepático de diversos fármacos.
  
  
• La distribución de los fármacos en pacientes obesos está fuertemente condicionada por su mayor o menor liposolubilidad.
  
  
• La dosificación de fármacos en pacientes obesos se basa fundamentalmente en una adecuada predicción del volumen aparente de distribución, utilizando el peso corporal ideal, total o de dosificación, según la mayor o menor liposolubilidad del fármaco.

Embarazo

• La farmacocinética se ve afectada por los cambios fisiológicos que presentan las mujeres durante el periodo de gestación. Esta varia significativamente entre el primer y noveno mes gestación.
  
  
• Durante el embarazo se produce un incremento en el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. También se produce un incremento del volumen plasmático y del agua corporal total. Paralelamente, se produce una reducción en el contenido de albúmina y un incremento en los ácidos grasos libres. 
  
  
• Todas estas modificaciones conducen a un incremento en el volumen aparente de distribución, tanto de fármacos hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular que conduce a un aumento en el aclaramiento renal.

Factores Genéticos

• El polimorfismo en en las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos, regulado genéticamente, constituye uno de los factores que contribuyen a la variabilidad interindividual en la farmacocinética.
  
  
• Los fenómenos de polimorfismo genético condicionan la existencia de individuos "metabolizadores rápidos" y "metabolizadores lentos", cuya proporción varía para los distintos grupos étnicos.
  
  
• La dosificación de los fármacos que presentan esta problemática debe de ajustarse dependiendo del tipo de metabolizador. Algunos ejemplos de fármacos son:
• Imipramina
• Nortriptilina
• Codeína
• Warfarina
• Fenitoína o isoniazida

Factores Patológicos

• Insuficiencia hepática
  
• Se produce a por causas diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo, produciéndose daño celular, respuesta inflamatoria y desorganización de la estructura hepática, que pueden afectar a las numerosas funciones del hígado y muy especialmente a su capacidad de biotransformación.

• Insuficiencia cardiaca
  
• Esta constituye un síndrome caracterizado por síntomas de gasto cardiaco reducido y elevada congestión del corazón, como consecuencia, la circulación no es suficiente para liberar oxígeno y nutrientes a una velocidad compatible con los requerimientos de los tejidos. 
  
  
• Entre las causas que la provocan merecen destacarse el infarto y cardiopatías diversas, constituyendo un síndrome relativamente frecuente en pacientes geriátricos.
  
  
  
  
  
• Insuficiencia renal
• Se debe a causas diversas, entre las que se pueden citar patologías como la hipertensión, pielonefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotóxicas como algunos fármacos, hipovolemia o ciertas reacciones de hipersensibilidad con base inmunológica. 
  
  
• Este al ser un órgano fundamental, entre cuyas funciones está la de regular los fluidos corporales y el balance electrolítico, así como la eliminación de sustancias endógenas y exógenas como los fármacos, al presentar una disfunción afecta grandemente en la farmacocinética de estos.
  

• Otras patologías: 
• Patologías que, en mayor o menor medida, pueden afectar a la farmacocinética de diversos fármacos modificando procesos de absorción, distribución o eliminación, entre las que pueden destacarse los procesos neoplásicos y la fibrosis quística.

Factores Clínicos

Los factores clínicos que pueden afecta la farmacocinética son los siguientes:

• Técnicas depurativas extra e intracorpóreas como:
• Hemodiálisis
• Diálisis peritoneal continua ambulatoria
• Hemodiafiltración o la hemoperfusión

Son utilizadas en tratamiento de la insuficiencia renal como en situación de intoxicación, incrementan la eliminación de los fármacos.

• Cirugía Mayor, Ventilación Mecánica y Politerapía
  
  Hay algunos fármacos que se caracterizan por presentar numerosas interacciones, entre ellos tenemos: 

• Interacción entre digoxina y antiarrítmicos como quinidina que se traduce en incrementos de hasta 2 y 3 veces de los niveles séricos de digoxina.
• La disminución del aclaramiento metabólico de teofilina en presencia de cimetidina.
• El incremento en las concentraciones plasmáticas de fenobarbital en presencia de otros antiepilépticos como valproato o fenitoína debido a un mecanismo de inhibición enzimática.

• Hábitos de vida
• Ejercicio
• Tabaco
• Individuos fumadores se caracterizan por un significativo incremento en el aclaramiento de teofilina que supone aumentar la dosis de teofilina para alcanzar niveles séricos del fármaco dentro del margen terapéutico.
• Alcoholismo crónico

Referencias Bibliográficas Consultadas

Calvo, M., García, M., Martínez, J., y Fernández, M. (s.f.). Farmacocinética Clínica. Recuperado de https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap212.pdf

Gaitán-Padrón, A. (2008). Farmacología en Pediatría. Revista Mexicana de Anestesiología, 31(1), S115-S118.

Guevara, C., Pedraza, L., Idiáquez, J., y Delgado, M. (2006). Síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton Idiopático. Revista Médica de Chile, 134, 217-222.

Zavaleta-Bustos, M. (2013). Adecuación de la dosificación de medicamentos en el adulto mayor. Revista Mexicana de Anestesiología, 36(3), 181-184.