UNIDAD 7

Farmacología del Sistema Nervioso Central

 Neurotransmisión en el SNC

Generalidades

• El SNC lo conforma:
• Cerebro y Medula Espinal 
• Los fármacos que lo afectan alteran algún paso del proceso de neurotransmisión
• Actúan sobre estructuras presinápticas:
• Cambian la producción
• Almacenamiento
• Terminación de la acción de los neurotransmisores
• Algunos pueden activar o bloquear los receptores postsináptico
• El funcionamiento básico de las neuronas SNC es el siguiente, se da un reconocimiento del neurotransmisor el cual desencadena cambios estructurales dado asi una respuesta.
• Componentes básicos:
• Neurona presináptica
• Neurotransmisor
• Receptores en neurona postsináptica

Conceptos

Comparación del Potencial Graduado y el Potencial de Acción

Propagación de los Impulsos Nerviosos

Es cuando los impulsos nerviosos deben trasladarse desde la zona gatillo, donde se originan, hasta los terminales axónicos. Depende de la retroalimentación positiva. Un impulso nervioso se propaga, normalmente, en una sola dirección: desde la zona gatillo hacia los terminales axónicos.

Remoción de Neurotransmisores

• Difusión: El neurotransmisor se difunde a otras partes del cuerpo
• Degradación: Por enzimas especificas
• Recaptación: Ahorra, los recupera y se vuelven a almacenar para ser utilizados mas adelante.

La intensidad del estimulo puede ser:

• Sumación espacial: Es la acumulación de neurotransmisor por la liberación del mismo en dos o más neuronas presinápticas simultáneamente. Dos neuronas pre están liberando el mismo neurotransmisor
• Sumación temporal: Es la acumulación de neurotransmisor por liberaciones consecutivas del mismo desde una sola neurona presináptica. Temporal porque requiere de mas tiempo.

Segundos Mensajeros

Este sistema se encuentra dentro de la neurona postsináptica y utiliza proteínas G mayormente. La proteína posee tres componentes:

• Un componente alfa que es la porción activadora de la proteína G
• Una porción beta y una gama las cuales son las porciones fijadoras las cuales mantienen la proteína G unida al receptor transmembrana en su parte interna.

Al activarse el receptor en la neurona postsináptica, automáticamente se activa la proteína G, por lo que la porción alfa de la misma se desprende y queda libre en el citoplasma donde puede ejercer diferentes funciones:

• Apertura de canales iónicos específicos en la membrana.
• Activación de AMPc ó CMPC, los cuales activan maquinaria metabólica sumamente específica de la neurona y pueden provocar muchos efectos, como cambios duraderos de la propia estructura celular, con la modificación consiguiente de la excitabilidad prolongada de la neurona.
• Activación de enzimas intracelulares.
• Activación de la transcripción génica, lo que puede dar lugar a síntesis de proteínas nuevas y esto puede alterar mecanismos metabólicos o la propia estructura de la célula.

 Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

• Ansiedad: Es una sensación desagradable de tensión, aprensión o incomodidad, un miedo que parece proceder de un origen desconocido. Los síntomas de ansiedad grave son muy similares a los del miedo: taquicardia, sudación, temblores y palpitaciones. 
• Ansiolíticos: Aminora la ansiedad y genera un efecto calmante
• Hipnóticos: produce somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado de sueño. Involucra una depresión mas pronunciada del sistema nervioso central.

Clasificación de los Fármacos

*Las benzodiacepinas desplazaron el uso de los Barbitúricos*

Benzodiacepinas

Mecanismo de Acción:  Las benzodiacepinas facilitan la unión del GABA (Ácido aminobutírico gamma) a su receptor. El receptor del GABA al abrirse provoca la apertura de canales de cloro.  El flujo de cloro hacia el interior de la célula desencadena una hiperpolarización, lo que ocasiona un potencial postsináptico inhibitorio (PPSI).

Esquema del mecanismo de acción de la generación del potencial postsináptico inhibitorio (PPSI)

Acciones:

• Reducción de la ansiedad: en dosis bajas estas drogas son ansiolíticas.
• Sedación e hipnosis: Las administradas para tratar la ansiedad tienen propiedades sedantes. En dosis altas causan hipnosis.
• Anticonvulsivo: Para tratar epilepsia y otros tipos de crisis
• Relajación muscular: Resuelven la espasticidad del músculo esquelético, quizá al incrementar la inhibición presináptica en la médula espinal.

Usos Terapéuticos

• Padecimientos por ansiedad: Para Trx de ansiedad que se presenta en casos de depresión y esquizofrenia. Los agentes con duración más prolongada, como el diacepam, se prefieren para pacientes con ansiedad que pueden requerir terapia más prolongada.
• Afecciones musculares: Diacepam útil para Trx del espasmo muscular esquelético como en caso de desgarros o problemas degenerativos.
• Convulsiones: Clonacepam útil para la terapia crónica de la epilepsia; el diacepam fármaco para controlar las convulsiones tipo gran mal y el estado epiléptico.
• Alteraciones del sueño: No todas las benzodiacepinas son hipnóticas las más utilizadas son:
• Fluracepam = acción prolongada
• Temacepam = acción intermedia
• Triazolam = acción corta

Farmacocinética

• Absorción y Distribución: Son lipofílicas y se absorben por completo y con rapidez por PO; se distribuye en todo el organismo.
• Duración de acción: La duración de acción es de gran importancia, ya que determina el uso clínico que se le pueda dar. Se pueden dividir en fármacos de acción corta, intermedia y prolongada. Los de acción prolongada forman metabolitos activos de vida media larga.
• Destino: Se metabolizan en el sistema microsomal hepático para formar compuestos activos. Se excretan por la orina como glucurónidos o metabolitos oxidados.

Dependencia: se desarrolla dependencia psicológica y física, en dosis altas por periodos prolongados. Suspensión abrupta ocasiona síntomas de abstinencia que incluyen:

• Confusión
• Ansiedad
• Agitación
• Inquietud
• Insomnio
• Tensión

Por la vida media prolongada los síntomas de abstención pueden presentarse hasta varios días después de la interrupción del tratamiento.

Efectos Adversos

• Somnolencia y confusión: Estos son los efectos más comunes. Se presenta ataxia cuando se usan dosis altas, puede impedir actividades que requieren coordinación motriz fina, como la conducción de un auto. Pueden provocar alteraciones del aprendizaje.
• Precauciones: Suministrar con precaución en pacientes con problemas hepáticos . Potencian los efectos del alcohol y otros depresores del SNC. Son menos peligrosos que otros ansiolíticos e hipnóticos.

Otros Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

• Zolpidem: No es una benzodiacepina. Carece de efectos anticonvulsivos y relajantes musculares. No presenta síntomas de abstinencia, solo presenta insomnio de rebote mínimo. Inicio de acción rápido y su vida media de eliminación es corta. Entre sus efectos adversos están: pesadillas, agitación, cefalea, alteraciones digestivas, mareo y somnolencia diurna.
• Buspirona: Útil para la terapia alternativa de ansiedad. Los receptores de la serotonina (5-HT1A) parece mediar las acciones. No posee efectos anticonvulsivos y relajantes musculares y sólo produce sedación discreta. Efectos adversos cefalea, mareo, nerviosismo y sensación de vacío en la cabeza.

Antagonistas de las Benzodiacepinas

• Flumacenilo, antagonistas de los receptores GABA que puede revertir con rapidez los efectos de las benzodiacepinas.
• Disponible solo para administración IV 
• Inicio de acción es rápido
• Puede precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia o puede inducir convulsiones.
• Entre sus efectos colaterales tenemos:
• Mareo
• Náuseas
• Vómito
• Agitación

Barbitúricos

Constituyen el Trx básico para sedación, así como para inducción y mantenimiento del sueño. En la actualidad han sido desplazadas por las benzodiacepinas, debido a que los barbitúricos inducen tolerancia, enzimas metabolizadoras de fármacos, dependencia física y síntomas graves por abstinencia.

Mecanismo de Acción

• Interfieren con el transporte de sodio y potasio a través de las membranas celulares. Esto inhibe el sistema activador reticular del mesencéfalo.
• También potencian la acción del GABA para permitir la entrada de cloro, si bien no se unen al receptor de benzodiacepinas.

Acciones

Se clasifican de acuerdo con la duración de su acción. El tiopental comienza a actuar en pocos segundos y esta acción dura cerca de 30 mínutos. Por el contrario el fenobarbital tiene duración de acción mayor de un día y es útil en el tratamiento de crisis convulsivas.

• Depresión del SNC: En dosis bajas causan sedación. En dosis altas producen hipnosis, luego anestesia, coma y muerte. No elevan el umbral al dolor y no tienen propiedades analgésicas.
• Depresión respiratoria: Suprimen las respuestas hipóxicas y quimiorreceptoras de CO2; una sobredosis ocasiona depresión respiratoria y muerte.
• Inducción de enzimas: Inducen el sistema microsomal P 450 en el hígado. Por lo que pueden inducir el metabolismo de varios fármacos.

Usos Terapéuticos

• Anestesia: Los de acción ultracorta, como el tiopental, se aplican por vía intravenosa para inducir anestesia.
• Anticonvulsivos: Fenobarbital se emplea para la terapia de largo plazo de convulsiones tonicoclónicas , así como para el control del estado epiléptico y la eclampsia. Puede reducir el nivel cognoscitiva de los niños y por ello se debe suministrar con precaución.
• Ansiedad: Se han empleado como sedantes suaves para eliminar la ansiedad, la tensión nerviosa y el insomnio.

Farmacocinética

Se absorben tras la administración PO y se distribuyen bien por todo el organismo. Se redistribuyen desde el cerebro hacia las áreas esplácnicas, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Se metabolizan en el hígado y se excretan como metabolitos inactivos en la orina.

Efectos Adversos

• SNC: somnolencia, alteran la concentración y enlentecen las funciones mentales y físicas.
• Resaca por fármacos: sensación de cansancio
• Precauciones: inducen las enzimas del sistema P 450. incrementa la síntesis de porfirina.
• Adicción: Puede causar temblores distales, ansiedad, cansancio, inquietud, náuseas y vómito, convulsiones, delirio y paro cardiaco.
• Intoxicaciones: puede provocar depresión respiratoria, depresión cardiovascular.

Sedantes no Barbitúricos

• Hidrato de cloral: se convierte en tricloroetanol . Es un sedante e hipnótico efectivo para inducir el sueño. Es irritante del tubo digestivo y causa malestar epigástrico. (Uso en ratas de laboratorio)
• Antihistamínicos: Tienen propiedades sedantes y son efectivos para ciertos tipos de insomnio leve.
• Etanol: Tiene acciones ansiolíticas y sedantes. Es altamente tóxico. Es un depresor del SNC produce sedación y luego hipnosis.
• El disulfiram inhibe al deshidrogenasa de aldehído, lo que hace que se acumule el acetaldehído y provoque todos los efectos indeseables de una resaca.

 Fármacos Antipsicóticos Neurolépticos

Generalidades

• Se les conoce también como fármacos anti esquizofrénicos, antipsicóticos o tranquilizantes mayores.
  
• Se utilizan sobre todo para el tratamiento de:
• Esquizofrenia
• Trastorno Bipolar
• Depresión Psicótica
• Psicosis senil
• Psicosis orgánicas
• Psicosis inducida por fármacos
  
• Son inhibidores de diversos receptores, pero su efecto antipsicótico es reflejo del bloqueo competitivo de los receptores de dopamina.
  
• No son curativos y no eliminan el trastorno psiquiátrico de base, pero le permiten al paciente continuar con su vida en relación con el ambiente que lo rodea.

• Los primeros fármacos que se observo que tenían utilidad para disminuir los síntomas psicóticos en la esquizofrenia fueron la reserpina y la clorpromazina
• En la actualidad tenemos dos tipos de fármacos:
• Fármacos típicos: Son los que causan efectos secundarios extrapiramidales (EPS) como acatisia, parkinsonismo, distonías, entre otros.
• Fármacos atípicos: Como la clozapina no causa EPS, se buscan este tipo de fármacos actualmente. 

Medicamentos Neurolépticos

Farmacocinética

• Absorción y Distribución: Se absorben con facilidad pero de manera incompleta.
• Presentan mecanismo de primer paso, lo que hace que se vea afectada la biodisponibilidad
• Son liposolubles (la mayoría) y se unen a proteínas, por lo que tiene gran volumen de distribución.
• Metabolismo:
• Se degrada por oxidación o desmetilación, catalizadas por enzimas del citocromo P450 microsómico hepático, de las cuales la CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4 son las principales isoformas involucradas
• En dosis clínicas no suelen interferir con el metabolismo de otros medicamentos. 

Acciones:

• Muchos de los agentes bloquean receptores colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos, lo que genera diversos efectos colaterales:
• Acciones antipsicóticas: disminuyen alucinaciones y agitación; calmantes y reducen la actividad física espontánea. No deprimen la función intelectual del paciente. 
• Efectos extrapiramidales: síntomas parkinsonianos, acatisia y discinesia tardía. 
• Efectos antieméticos 
• Efectos antimuscarínicos: visión borrosa, resequedad de la boca, sedación, confusión, estreñimiento y retención urinaria. 
• Otros: bloqueo de receptores alfa hipotensión, regulación de temperatura, incrementar la liberación de prolactina.

Usos Terapéuticos

• Tratamiento de la esquizofrenia
• Los tradicionales son más efectivos para tratar síntomas positivos de la esquizofrenia (delirio, alucinaciones y trastornos del pensamiento) 
• Trastorno afectivo bipolar 
• Trastornos de conducta en los pacientes con enfermedad Alzheimer y depresión psicótica. 
• Prevención de náuseas y vómito intenso: debido a tratamiento (quimioterapia o radioterapia) 
• Otros usos: 
• Tranquilizantes para sujetos con agitación o conducta agresiva. 
• Administración junto con narcóticos para dolor crónico. 
• Clorpromacia se usa para el control del hipo intratable 

Efectos Adversos

Referencias Bibliográficas

Marroquín, N. (2021). Neurotransmisión del SNC. Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/14._NEUROTRANSMISI_N_EN_EL_SNC.pdf

Marroquín, N. (2021). Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos. Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/15._F_RMACOS_ANSIOL_TICOS_E_HIPN_TICOS.pdf

Marroquín, N. (2021). Fármacos Antipsicóticos Neurolépticos. Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/16._F_RMACOS_ANTIPSIC_TICOS_NEUROL_PTICOS.pdf