UNIDAD 10

 Autocoides

 Histamina y Antihistamínicos

Agentes Antialergénicos

• Cuando un individuo previamente sensibilizado produce una respuesta adversa a un químico extraño o a una condición física, se dice que ese individuo tiene una alergia.
• Ya sea que la reacción alérgica sea del tipo inmediato o no, el factor precipitante involucra la interacción de dos macromoléculas, un antígeno y un anticuerpo.

Etapa de Inmunización

• La inmunoglobulina E es un anticuerpo que es sintetizado cuando se da una exposición por primera vez a un alérgeno. Este se une a los mastocitos y basófilos con el fin de que cuando haya una en la exposición secundaria, los mastocitos liberen histaminas y otros moduladores con el fin de "atacar" rápidamente al antígeno.
• Las reacciones de hipersensibilidad causan efectos crónicos y agudos: fiebre del heno, prurito, dermatitis de contacto, urticaria, dermatitis atópica y shock anafiláctico.
• Los mastocitos contienen gránulos de histamina y su de granulación está mediada por la IgE.

Estrategias Terapéuticas

Agentes Anti alergénicos

Los agentes antialergénicos que bloquean algunas acciones de la histamina se conocen como antihistamínicos o más específicamente, como antagonistas de la histamina H1 y actualmente con agonista inversos H1. 

El receptor H1 posee 2 isoformas, una activa y otra inactiva. En estado basal (A), existe un equilibrio entre ambas. La acción de un agonista (histamina) estabiliza la conformación activa (B), mientras que la acción de un agonista inverso (antihistamínico H1) estabiliza la conformación inactiva (C).

Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos. 

Las características estructurales de los agonista inversos de los receptores

H1 se han empleado históricamente para clasificar en seis grupos

químico:

• Etanolaminas
• Etilendiaminas
• Alquilaminas
• Fenotiazinas
• Piperazinas
• Piperidinas

El principal objetivo en la investigación de antihistamínicos se ha centrado en desarrollar nuevos fármacos con mayor afinidad a los receptores H1 y disminuir las acciones no deseadas sobre el SNC.

Aspectos Farmacológicos

• Tratamiento sintomático de rinitis alérgica, urticaria. Alivia los síntomas, no curan, ni previenen ciertas enfermedades.
• Éteres amino alquílicos y fenotiazinas tiene acciones antieméticas.
• Píldoras para ayudar a dormir.

Antihistamínicos H2

• Reguladores del pH del estomago
• Este grupo de fármacos se aplican en el tratamiento de los desórdenes ácido-pépticos
• En conjunto estos fármacos son más hidrófilos que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo en porción limitada. 
• Los antagonistas H2 son muy lipófilos, como la zolentidina que se encuentra en estudio por su potencial capacidad de antagonizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ningún efecto en la secreción de ácido. 
• En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secreción basal y nocturna de ácido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen el dolor y apresuran la cicatrización.
• Se les usa como antagonistas competitivos de los receptores de histamina llamados H2.
• Bloquean la secreción gástrica del HCl.

Antagonistas del Receptor H2

Burinamida y la cimetidina, conservan el anillo imidazol de la histamina. En los compuestos más modernos este anillo quedó sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina, nizatidina).

• Ranitidina: Sustituye el anillo imidazol
• Nizatidina: Remplaza el anillo furano de la ranitida por un grupo tiazol, de 5 a 18 veces más potente que la cimetidine. Más biodisponible, 90%, no efectos antiandrogénicos o inhibición de enzimas
• Famotidina:  El grupo N-metil-2-nitro-1,1-etendiamina de la nizatidina es reemplazado por la función aminosulfonilimidamida y el grupo básico dimetilaminoetil reemplazado por la función guanidina

Usos Clínicos de fármacos Antihistamínicos H2

• Ulcera gástrica y duodenal
• Gastritis
• Reflujo gastroesofágico
• Patologías hipersecretoras

Antihistamínicos H3 

• Hay evidencia que la histamina modula funciones a nivel del SNC mediante el receptor H3, que controla la liberación de varios neurotransmisores tanto en condiciones normales como patológicas. 
• Por lo que se han diseñado y evaluado fármacos que actúan en el receptor
• Agonistas H3 pueden tener usos terapéuticos en alteraciones del sueño, alivio del dolor, prevención y tratamiento de arritmias cardiacas causadas por isquemia y en los procesos inflamatorios neurogénicos involucrados en la migraña.
• Los antagonista pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad, del sueño y de alteraciones cognitivas.

¿POR QUÉ LOS ANTAGONISTAS H3 PUEDEN AYUDAR A NIVEL COGNITIVO?

• Es por la capacidad de los antagonistas H3 de aumentar la liberación de histamina, acetilcolina, noradrenalina y dopamina.
• Lo que tendría relevancia para el tratamiento de déficit de atención/hiperactividad, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia

Antihistamínicos H4

• Homología estructural con el receptor H3
• El antagonismo del receptor H4 podría ser de interés en el tratamiento de algunos procesos inflamatorios y alérgicos

Serotonina y Fármacos Antiserotonérgicos

Serotonina (5-HT)

• Neurotransmisor en el Sistema Nervioso
• Regulador de la función del músculo liso (aparatos cardiovascular y digestivo)
• Regulador de la función plaquetaria

Localización y Síntesis

• Células enterocromafines:
• Tracto gastrointestinal
• Neuronas serotonérgicas del SNC
• Plaquetas
• Glándula pineal (precursor de la melatonina)

Mecanismo de Acción

• Acciones mediadas por su unión a diversos receptores de membrana

5-HT1 (5HT1A,B,D,E y F)

• Distintas aéreas del SNC.
• En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas
• Pared de ciertos vasos
• 5-HT1A → Hipocampo, núcleos del rafe, septo y corteza. Median liberación de factores relajantes endoteliales
• 5-HT1B → Ganglios de la base, sustancia negra, y corteza

Antagonistas 5-HT1

• Se han desarrollado antagonistas específicos 5-HT1A y 5HT1B/1D
• Se encuentran en fase experimental

5-HT2

• 5-HT2A:
• En SNC (corteza y ganglios basales).
• Tejidos periféricos, sobre todo, fibras musculares lisas (vasculares, traqueales, gastrointestinales y uterinas).
• Plaquetas
• 5-HT2B → Tubo digestivo
• 5-HT2C → Plexos coroideos

Antagonistas 5-HT2

• KETANSERINA 5HT2A
• Actividad antihistamínica H1 y anti-α1
• Vasodilatación e hipotensión (bloqueo de rec. 5HT2A y α1
• PA, pulmonar y las presiones de llenado de ambos vent.(mayor diastólica)
• Taquicardia refleja
• Mejora la microcirculación periférica
• Edad avanzada
• Act. Antiagregante plaquetaria
• Dilatación del músculo liso bronquial

Uso Terapéutico

• HT esencial
• Toxemia gravídica (eclamsia)
• Úlceras cutáneas (pie diabético)

Efectos Adversos

• Cefalea, Vértigo, Mareo, Somnolencia, Debilidad, Náuseas y Sed

Antiserotonérgicos inespecíficos

• Bloquean la acción de la serotonina sobre 5-HT1, 5HT2
• Actividad diferente sobre receptores del SNC Y SNP
• Espectro de afinidad variable(5-HT1, 5HT2)
• Agonistas parciales y actividad intrínseca
• Afinidad por otros receptores y act. 
• Intrínseca (agonistas parciales)

Antagonistas 5-HT3

Prostaglandinas y otros eicosanoides

• Son moduladores cruciales de diversas condiciones fisiológicas y patofisiológicas
• Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer, artritis, etc.
• Se sintetizan a partir de ácidos grasos monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos
• En el hombre el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico.
• El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado PG sintetasa. Este comprende de: 
1. Peroxidasa 
2. Ciclooxigenasa 
3. Isomerasa
4. Tromboxano sintasa
5. Enzimas desdobladoras

Función de las Prostaglandinas

• Son una clase de mediadores endógenos altamente activos.
• Dependen de cada prostaglandina y el tejido sobre el que actúan ejercer diversas acciones.
• Implicadas en la respuesta inflamatoria y en la sensibilización de los receptores del dolor a la acción de otros mediadores.
• Durante la inflamación aguda y crónica, las prostaglandinas se producen en el sitio de la inflamación en donde median muchos de los síntomas de la inflamación como el edema y dolor.
• Juegan papel importante en la homeostasis de los tejidos y su función.
• Tienen un papel citoprotector en el riñón y la mucosa gástrica.

Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la síntesis de las prostaglandinas

Tres isoformas de esta enzima se han identificado

• COX 1
• COX 2 
• COX 3

Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)

• Expresada constitutivamente en la mayoría de tejidos y la encargada de sintetizar prostaglandinas de función fisiológica:
• Homeostasis vascular, protección de la mucosa gástrica y mantenimiento de la integridad renal 

Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)

• En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable en condiciones fisiológicas
• Su expresión está regulada por estímulos pro inflamatorios:
• Factores de crecimiento, mitogenos y en condiciones donde hay notable inflamación

Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

• Su papel es a nivel de la producción de la fiebre, el dolor a nivel central y no a nivel de la inflamación.

Mecanismo de Acción

• La acción de las prostaglandinas no es específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras
• Esta relacionada con cambios en el AMP cíclico
• La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla
• La intensidad de la acción es diferente en cada prostaglandina
• Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje de hormonas tróficas como la LH TSH y ACTH

Eicosanoides 

Prostaglandinas, Tromboxanos y Leucotrienos

• Derivan del ácido araquidónico (20C)
• Actúan como hormonas locales de efecto rápido
• Acciones variadas
• Participan en procesos inflamatorios
• Actúan como vasoconstrictores y poseen acción agregante de plaquetas
•  Poseen un rápido recambio metabólico

PROSTAGLANDINAS (PG) 

• Contracción del músculo liso en útero y tracto gsatrointestinal.
• Inhibición de lipólisis en tejido adiposo.
• Inhibición de la secreción de HCl en estómago.
• Son sustancias ubicuas, se producen en todas las células, excepto en GR.

TROMBOXANOS (TX) 

• Son agregantes de plaquetas y vasoconstrictores.
• Se sintetizan en las plaquetas

PROSTACICLINA (PGI2)

• Es antiagregante y vasodilatadora.
• Se sintetiza en endotelio de vasos sanguíneos .

LEUCOTRIENOS (LT) 

• Poderosos constrictores de la musculatura lisa de bronquios
• Mediadores en procesos inflamatorios e inmunológicos como
• alergia.
• Se sintetizan en leucocitos.
• Actúan cerca del sitio de síntesis.

AINES

• Los AINEs son leves a moderados analgésicos. El efecto analgésico parece depender de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Las prostaglandinas parecen sensibilizar los receptores del dolor a la estimulación mecánica o a otros mediadores químicos (bradiquinina, histamina).
• Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce dolor con maniobras como la estimulación mecánica que comúnmente no se produce.

Mecanismo de acción de los AINES

Fiebre

• Actividad antipirética
• Resulta de la inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) cerca del área hipotalámica.
• Infecciones, daño en los tejidos, inflamación, etc. Aumenta por la formación de citoquinas que aumentan producción de PGE2.
• PGE2 fomenta el aumento de temperatura por el hipotálamo y disminución de la pérdida de calor.

Inflamación 

• Calor
• Rubor
• Tumefacción
• Dolor 
• Perdida de la función

Referencias Bibliográficas

Katzung, B.; Masters, S. & Trevor, A. (2012). Farmacología Básica y Clínica. 12va.ed. México: McGraw Hill Lange

Marroquín, N. (2021). Antihistamínicos y Serotonina. Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/23._Antihistaminicos_y_Serotonina.pdf

Marroquín, N. (2021). Serotonina y Fármacos que actúan sobre el Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/24._Serotonina_y_F_rmacos_que_actuan_sobre_ella.pdf

Marroquín, N. (2021). Prostaglandinas. Recuperado de https://ges.galileo.edu/dotlrn/classes/lqf/lqf.lqf03/lqf03.292612/file-storage/view/Apuntes%20de%20Clase/25._Prostaglandinas.pdf